【摘要】 目的 評(píng)價(jià)注射用頭孢唑肟鈉國(guó)產(chǎn)品治療中、重度呼吸道細(xì)菌性感染的有效性和安全性。方法 本臨床試驗(yàn)選用兩組藥物，采用隨機(jī)對(duì)照方法。試驗(yàn)藥(注射用頭孢唑肟鈉國(guó)產(chǎn)品)和對(duì)照藥(注射用頭孢唑肟鈉進(jìn)口品)的劑量均為每次2g，Bid，療程均為7～14d。結(jié)果 頭孢唑肟鈉國(guó)產(chǎn)品組與進(jìn)口品組療效評(píng)價(jià)例數(shù)分別為20例和21例，臨床有效率分別為90.0%和90.5%，細(xì)菌清除率分別為94.4%和88.9%，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為0和4.8%，以上結(jié)果經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理差異無(wú)顯著性。結(jié)論 注射用頭孢唑肟鈉國(guó)產(chǎn)品與進(jìn)口品在臨床療效、細(xì)菌學(xué)療效、藥物不良反應(yīng)等方面無(wú)明顯差異，且對(duì)敏菌引起的中重度感染療效確切，藥物不良反應(yīng)少而輕微。

【關(guān)鍵詞】 頭孢唑肟鈉； 細(xì)菌性感染； 臨床療效； 不良反應(yīng)

A randomized， controlled， single blinded clinical study

on domestic versus imported ceftizoxime sodium for

injection in the treatment of acute bacterial infections

Cui Hong， Zhu Yan， Xue Feng and Xiao Yonghong

(Institute of Clinical Pharmacology， the First Hospital of Peking University， Beijing 100034)

ABSTRACTObjective To evaluate the clinical efficacy and safety of domestic ceftizoxime sodium for injection in the treatment of respiratory tract infections. Methods A randomized controlled， single blinded clinical trial was carried out in our centers. Domestic ceftizoxime sodium for injection was chosen as investigational drug， and imported one for controlled drug. Both drugs were administered intravenously at a dosage of 2g twice daily for 7～14 days. Results The efficacy rates were 90.0% and 90.5%， the bacterial clearance rates were 94.4% and 88.9%. The incidence of adverse drug reaction were 0.0% and 4.8% respectively between domestic and imported ceftizoxime sodium groups. There was no statistical significant difference between the two groups (P>0.05). Conclusions Domestic ceftizoxime sodium for injection was effective and safe for the treatment of acute bacterial infections.

KEY WORDS Ceftizoxime sodium; Bacterial infections; Efficacy; Safety

注射用頭孢唑肟鈉(ceftizoxime sodium for injection)是日本藤澤藥品工業(yè)株式會(huì)社20世紀(jì)80年代開(kāi)發(fā)的第三代頭孢菌素。頭孢唑肟鈉是一種氨基噻唑2甲氧亞胺基頭孢菌素，對(duì)革蘭陰性及革蘭陽(yáng)性菌有廣泛的體外抗菌活性，尤其對(duì)腸道桿菌(包括產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶的菌株)的抗菌活性較強(qiáng)，對(duì)β內(nèi)酰胺酶的水解作用高度穩(wěn)定。但本品對(duì)葡萄球菌的活性不如第一、二代頭孢菌素，對(duì)銅綠假單胞菌、腸球菌和脆弱擬桿菌的抗菌活性較差。該藥的機(jī)體耐受性好，有良好的藥動(dòng)學(xué)特性，臨床療效顯著［1～3］。本文報(bào)道國(guó)產(chǎn)注射用頭孢唑肟鈉的臨床療效與不良反應(yīng)。

1 病例與方法

1.1 病例

確診為急性細(xì)菌性感染患者； 其中發(fā)熱和WBC總數(shù)或分類升高者至少各占半數(shù)以上，兩者合計(jì)應(yīng)至少2/3以上。年齡18～65歲，性別不限。

呼吸道感染包括急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、肺間質(zhì)纖維化并感染、支氣管擴(kuò)張并感染、肺膿腫、肺炎等。病情以中、重度為主。

菌種主要選擇對(duì)頭孢唑肟鈉敏感的革蘭陰性及革蘭陽(yáng)性菌，包括大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形菌屬、沙雷菌屬、腸桿菌屬、檸檬酸菌屬、流感嗜血菌、奈瑟菌、鏈球菌屬(腸球菌除外)、消化球菌屬、消化鏈球菌屬、類桿菌屬等。

1.2 給藥方案

試驗(yàn)采用分組隨機(jī)化、平行對(duì)照、單盲設(shè)計(jì)。

試驗(yàn)藥 注射用頭孢唑肟鈉國(guó)產(chǎn)品，每支0.5，由北京清華紫光制藥廠生產(chǎn)并提供，批號(hào)030901，遮光，密閉，常溫保存。有效期2年。

對(duì)照藥 注射用頭孢唑肟鈉進(jìn)口品(益保世靈)，每支1g，由西南藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，北京清華紫光制藥廠提供，批號(hào)20030701，遮光，密閉，常溫保存。有效期2年。

給藥方法 注射用頭孢唑肟鈉國(guó)產(chǎn)品與進(jìn)口產(chǎn)品均為每次2g，加入250ml生理鹽水中，30～60min內(nèi)滴入，每日2次，療程均為7～14d。

1.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)“抗感染藥物臨床研究指導(dǎo)原則”的規(guī)定，治療效果按痊愈、顯效、進(jìn)步、無(wú)效四級(jí)評(píng)定。痊愈與顯效兩組合計(jì)稱為有效，并以此計(jì)算有效率。

1.4 不良反應(yīng)

臨床不良反應(yīng)與化驗(yàn)異常按與藥物有關(guān)、很可能與藥物有關(guān)、可能與藥物有關(guān)、可能與藥物無(wú)關(guān)、與藥物無(wú)關(guān)五級(jí)評(píng)定臨床反應(yīng)及化驗(yàn)異常與試驗(yàn)藥物之間的關(guān)系，前三者計(jì)為不良反應(yīng)，統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 結(jié)果的統(tǒng)計(jì)與分析

試驗(yàn)結(jié)果用均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，用卡方檢驗(yàn)處理。

2 研究結(jié)果

2.1 入選及完成情況

本次臨床試驗(yàn)共入選呼吸道感染病例48例，其中7例因青霉素皮試呈陽(yáng)性被排除(試驗(yàn)組3例，對(duì)照組4例)，故入組病例為41例，試驗(yàn)組20例，對(duì)照組21例。

2.2 一般資料比較

試驗(yàn)組與對(duì)照組的一般資料，包括年齡、體重、性別、病情程度、療程及服藥總量等均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異(P>0.05)，表明本項(xiàng)臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)條件與病例分配符合試驗(yàn)方案要求和統(tǒng)計(jì)分析要求。

2.3 臨床療效分析

本次試驗(yàn)可進(jìn)行臨床療效評(píng)價(jià)的病例共計(jì)41例，包括輕、中、重度呼吸道感染(急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、肺炎、肺間質(zhì)纖維化并感染等)均取得了比較滿意的療效。由表1可見(jiàn)，兩組的總?cè)史謩e為70.0%(14/20)和61.9%(13/21)，總有效率分別為90.0%(18/20)和90.5%(19/21)，上述結(jié)果經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)。

2.4 細(xì)菌學(xué)療效

本次臨床試驗(yàn)共分離出致病菌36株，試驗(yàn)組和對(duì)照組各18株，細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率分別90.0%(18/20)和85.7%(18/21)。試驗(yàn)組有1株、對(duì)照組有2株未清除，故細(xì)菌清除率分別為94.4%(17/18)和88.9%(16/18)，結(jié)果見(jiàn)表2。上述結(jié)果經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)。

2.5 藥敏試驗(yàn)結(jié)果

本次臨床試驗(yàn)共分離出36株致病菌，臨床分離致病菌經(jīng)紙片法藥敏實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證對(duì)頭孢唑肟、哌拉西林/三唑巴坦、頭孢噻肟、阿米卡星、左氧氟沙星的敏感率分別為100.0%、100.0%、97.2%(鮑曼不動(dòng)桿菌1株，中介)、83.3%(副流感嗜血菌中介1株，耐藥2株；肺炎鏈球菌1株及化膿性鏈球菌2株耐藥)和97.2%(流感嗜血菌1株耐藥)。

2.6 安全性評(píng)價(jià)

本次臨床試驗(yàn)可進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)的病例為41例，其中試驗(yàn)組20例，對(duì)照組21例。試驗(yàn)組出現(xiàn)化驗(yàn)異常1例［谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和尿素(Urea)升高，但未超過(guò) 表1 試驗(yàn)組與對(duì)照組臨床療效分析表2兩組清除致病菌的結(jié)果

正常上限的20%，停藥一周后轉(zhuǎn)正常)］；此例因有ALT+Urea升高病史，故評(píng)定與藥物可能無(wú)關(guān)，所以不良事件發(fā)生率為5.0%。試驗(yàn)組經(jīng)評(píng)定沒(méi)有與藥物可能有關(guān)的臨床不良反應(yīng)。

對(duì)照組經(jīng)評(píng)定與藥物可能無(wú)關(guān)的化驗(yàn)異常4例［2例ALT、1例直接膽紅素(DBIL)增高、1例活化部分凝血活酶(APTT)時(shí)間延長(zhǎng)，但未超過(guò)正常上限的20%，停藥一周后轉(zhuǎn)正常］；此4例因有ALT+Urea升高病史或脂肪肝病史，故評(píng)定與藥物可能無(wú)關(guān)，所以不良事件發(fā)生率為23.8%。對(duì)照組經(jīng)評(píng)定與藥物可能有關(guān)的臨床不良反應(yīng)例數(shù)為1例，為ALT輕度升高，1周后復(fù)查正常，所以不良反應(yīng)發(fā)生率為4.8%。兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異(P>0.05)。

3 討論與結(jié)論

頭孢唑肟鈉肌注后吸收迅速，生物利用度高。靜脈滴注后血漿濃度符合二室開(kāi)放模型。頭孢唑肟鈉在大多數(shù)組織和身體不同部位的濃度比等量的頭孢噻肟略高［4～7］。

本次臨床研究結(jié)果顯示，注射用頭孢唑肟鈉國(guó)產(chǎn)品組治療呼吸道感染20例，痊愈率和有效率分別為70.0%和90.0%;與對(duì)照組注射用頭孢唑肟鈉進(jìn)口品相似，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與文獻(xiàn)報(bào)道相仿［8～12］。

本次臨床研究體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示致病菌對(duì)頭孢唑肟鈉的高敏感率與哌拉西林/三唑巴坦、頭孢噻肟、左氧氟沙星相似，優(yōu)于阿米卡星。另外，本次臨床研究分離到的致病菌多為革蘭陰性菌，經(jīng)注射用頭孢唑肟鈉治療后細(xì)菌學(xué)痊愈率和有效率分別為66.7%和88.9%，提示本品對(duì)革蘭陰性菌作用強(qiáng)，與文獻(xiàn)報(bào)道相仿［1～4，8］。

1384例使用頭孢唑肟鈉的日本患者中，與頭孢唑肟鈉有關(guān)的臨床不良反應(yīng)發(fā)生率為2.9%，不影響繼續(xù)治療。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有過(guò)敏反應(yīng)(皮疹、發(fā)熱、皮膚瘙癢)、注射部位疼痛、轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶升高、一過(guò)性腎功能受損，偶見(jiàn)血液學(xué)異常。此外還有腹瀉、惡心、嘔吐、食欲減退和偽膜性腸炎等胃腸道反應(yīng)。另有資料顯示本品少見(jiàn)有Coombs′試驗(yàn)陽(yáng)性、陰道炎、頭痛、麻木、呼吸困難和面部潮紅等不良反應(yīng)。未發(fā)現(xiàn)凝血功能障礙、雙硫侖樣反應(yīng)。國(guó)外文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)了14007例各種感染應(yīng)用頭孢唑肟鈉的副作用發(fā)生率為0.8%；小兒的發(fā)生率稍高于成人和老年患者，最常見(jiàn)的是皮膚和胃腸道反應(yīng)。1%住院患者出現(xiàn)短暫的轉(zhuǎn)氨酶升高，但在治療過(guò)程中即恢復(fù)正常，無(wú)危及生命的嚴(yán)重反應(yīng)［1～4］。本項(xiàng)研究試驗(yàn)組未見(jiàn)與用藥相關(guān)的不良反應(yīng)，對(duì)照組發(fā)現(xiàn)1例與藥物可能有關(guān)的ALT輕度升高，1周后復(fù)查均轉(zhuǎn)為正常，兩組臨床療效和不良反應(yīng)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與國(guó)外報(bào)道相似［6～12］。

以上結(jié)果顯示，北京清華紫光制藥廠研制的注射用頭孢唑肟鈉國(guó)產(chǎn)品對(duì)于治療敏感菌引起的呼吸系統(tǒng)感染，具有良好的臨床療效和安全性。