摘要 心房顫動（AF）引起的心房電重構(gòu)與離子通道、連接蛋白和血管緊張素及其受體的變化有關(guān)。本文旨在探討AF引起電重構(gòu)的離子通道、連接蛋白和血管緊張素及其受體變化的分子生物學(xué)基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞 心房顫動 電重構(gòu) 離子通道 連接蛋白 血管緊張素 分子生物學(xué)

心房顫動（AF）是心律失常領(lǐng)域的熱點，廣大心電生理專家及臨床心臟科醫(yī)生對其發(fā)生機(jī)制、臨床特點及進(jìn)行了積極探討，獲得較多可貴的資料。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，AF及快速心房起搏能引起心房電生理功能的改變，促使AF的發(fā)生和維持，這種現(xiàn)象稱為心房電重構(gòu)，現(xiàn)將其發(fā)生的分子生物學(xué)機(jī)制的近期資料綜述如下:

1、 AF或快速心房起搏引起的心房電重構(gòu)：

對AF或快速心房起搏引起的心房電重構(gòu)有較多的研究資料。Morillo等[1]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，以400次/分的頻率起搏心房能引起持續(xù)AF，且AF引起的快速心房激動是AF引起心房電重構(gòu)的基礎(chǔ)。隨后許多學(xué)者通過快速起搏心房的建立實驗?zāi)Ｐ停瑏硌芯靠焖倨鸩鶎?dǎo)致的心房電生理的變化，即心房電重構(gòu)的特點。部分研究證實[2，3]，AF能降低心房的有效不應(yīng)期（AERP），AF發(fā)生數(shù)分鐘AERP就會降低，但AERP的降低需持續(xù)數(shù)天致數(shù)周才恢復(fù)正常。根據(jù)Janse提出的多子波[4] ，AF的發(fā)生并維持是由多個子波共存于心房，這些子波圍繞著處于不應(yīng)期的肌束或肌小島激動，每一個子波在播散過程中可能消失、分裂或與鄰近的子波融合，從而使整個心房激動與收縮處于紊亂狀態(tài)，所以發(fā)生AF。同時發(fā)現(xiàn)，AF的發(fā)生與維持與子波的數(shù)目有關(guān)，即在AF發(fā)生的心房中，其AF的發(fā)生與維持的基礎(chǔ)是心房能容納至少4-6個折返子波，否則AF不能發(fā)生或即使發(fā)生亦極易自行終止，而心房所能容納的子波愈多AF亦愈易發(fā)生及維持。AF波長等于AERP乘以傳導(dǎo)速度，所以AERP的縮短導(dǎo)致AF波長縮短，這樣心房內(nèi)所能容納的子波數(shù)目增多，AF更容易形成和維持。

2、AF引起心房電重構(gòu)機(jī)制的離子通道的分子生物學(xué)基礎(chǔ)

2.1 AF的鉀電流變化的分子生物學(xué)基礎(chǔ)

鉀離子通道是廣泛存在、種類繁多、十分復(fù)雜的一類離子通道。在人心房肌存在的主要有瞬時外向鉀電流（Ito）和持續(xù)外向鉀電流（Iksus）及ATP依賴鉀電流（ATP-dependent K+ current）。瞬時外向鉀電流是動作電位復(fù)極早期出現(xiàn)的外向電流，分為兩類：Ito1是復(fù)極1期的離子流，Ito2是依賴于肌漿網(wǎng)的Ca離子流。而在人心房肌細(xì)胞起主要作用的是Ito1。大量研究證實AF的發(fā)生與心房有效不應(yīng)期的縮短是密不可分的[5，6]。從理論上講，心房肌細(xì)胞復(fù)極相外向電流的增加才能導(dǎo)致AERP縮短。但周等人[7]發(fā)現(xiàn)AF患者心房肌細(xì)胞外向鉀電流的兩個主要成分Ito和Iksus在不同去極化電壓下均較竇性心律患者明顯減小。Van wagner等[8]亦發(fā)現(xiàn)慢性AF患者左、右心耳Ito的電流密度較竇性心律患者減少。這一矛盾結(jié)果是否有其依據(jù)呢？許等人[9]對AF患者Ito電重構(gòu)的分子生物學(xué)基礎(chǔ)進(jìn)行了研究，他們逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）、免疫組化和免疫電鏡方法檢測竇性心律、陣發(fā)性AF、慢性AF患者右心耳組織電壓依賴性kv4.3鉀通道α亞基基因和蛋白進(jìn)行半定量。發(fā)現(xiàn)陣發(fā)性AF及慢性AF的kv4.3αmRNA及蛋白的表達(dá)水平明顯低于竇律組。而人類Ito1的主要編碼基因是kv4.3α，所以kv4.3αmRNA及蛋白的表達(dá)水平明顯降低較好的解釋了AF電重構(gòu)所導(dǎo)致的Ito1電流密度減少。那么，怎樣解釋kv4.3αmRNA及蛋白的表達(dá)水平明顯降低與不應(yīng)期縮短這一矛盾關(guān)系呢？Brudel等[10]認(rèn)為AF時kv4.3鉀通道基因和蛋白表達(dá)下調(diào)是機(jī)體細(xì)胞阻止心房肌電重構(gòu)AERP縮短而引發(fā)的自身適應(yīng)結(jié)果，是一被動過程。也就是說，心房肌電重構(gòu)AERP縮短通過某種機(jī)制觸發(fā)Ito1電流變化，以阻止AERP的縮短，具體機(jī)制仍不清楚。

等[1]發(fā)現(xiàn)，快速起搏犬的心房7小時后可見心房肌線粒體腫脹和肌漿網(wǎng)破裂，這是細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷的特征性改變。Leistad等[11]發(fā)現(xiàn)急性AF的細(xì)胞內(nèi)鈣離子的含量增加1倍。Ausma等[12]研究發(fā)現(xiàn)山羊AF模型的心房肌細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體的鈣明顯增多。細(xì)胞內(nèi)鈣離子的過載導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流減少，心房復(fù)極的平臺期縮短或消失，所以心房復(fù)極時間及AERP亦縮短。目前的研究資料表明[13]，盡管AF時心房電重構(gòu)導(dǎo)致Ito1及L型鈣電流的減弱，但真正引起AERP縮短的是L型鈣電流的減弱，導(dǎo)致動作電位時程的2相平臺期消失。對于鈣離子通道電重構(gòu)的分子生物學(xué)基礎(chǔ)，張等人[14]采用RT-PCR法檢測風(fēng)濕性心臟病伴陣發(fā)性AF、慢性AF≤6個月和慢性AF>6個月患者心房肌L-型電壓依賴鈣通道α1c亞基的mRNA的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)L-型電壓依賴鈣通道α1c亞基的mRNA在陣發(fā)性AF、慢性AF≤6個月和慢性AF>6個月患者心房肌上的表達(dá)均有不同程度的下降，尤其以AF>6個月患者心房肌上的mRNA下降最顯著。Lai等[15]研究發(fā)現(xiàn)陣發(fā)性AF和慢性AF≤6個月患者心房肌上L-型電壓依賴鈣通道α1c亞基的mRNA表達(dá)無明顯變化，而慢性AF>6個月患者心房肌上的表達(dá)L-型電壓依賴鈣通道α1c亞基的mRNA表達(dá)顯著下降。因此認(rèn)為，慢性AF>6個月患者心房肌上的表達(dá)L-型電壓依賴鈣通道α1c亞基的mRNA表達(dá)顯著下降是IcaL重構(gòu)的分子基礎(chǔ)。而陣發(fā)性AF和慢性AF≤6個月患者心房肌IcaL下降不是源于鈣通道基因的轉(zhuǎn)錄水平下降，可能與轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)異常和/或蛋白降解系統(tǒng)的激活有關(guān)，亦可能與L-型鈣通道的電化學(xué)特性的變化有關(guān)。

2.3 鈉電流變化的分子生物學(xué)基礎(chǔ)

鈉電流是普通心肌細(xì)胞的快速除極電流，也是心房肌細(xì)胞的快速除極電流。AF的發(fā)生與顫動波的波長的長短有密切關(guān)系，而波長是由傳導(dǎo)速度和心房的不應(yīng)期決定的。除極電流的大小是傳導(dǎo)速度的一個重要因素，究竟鈉電流在AF的發(fā)生起何種角色呢？Wijffels[5]研究發(fā)現(xiàn)，心房快速起搏后心房傳導(dǎo)速度明顯減慢，且單個心房肌細(xì)胞的鈉電流減弱。而Yue[16]的研究亦得到類似結(jié)果，并且發(fā)現(xiàn)編碼鈉電流的基因及其通道蛋白的表達(dá)明顯降低，且編碼鈉電流基因及其通道蛋白的表達(dá)降低與鈉電流減弱相平行，所以他認(rèn)為AF后的鈉電流減弱是通道數(shù)量降低所致。而張等人[14]的研究同前述研究結(jié)果不一致，他們發(fā)現(xiàn)陣發(fā)性AF、慢性AF≤6個月和慢性AF>6個月患者心房肌上編碼鈉通道的基因與竇性心律相比沒有明顯差別。Brudel亦有相同報道，他發(fā)現(xiàn)編碼鈉通道的基因在陣發(fā)性AF和持續(xù)性AF患者的表達(dá)沒改變。許多臨床研究表明，AF患者復(fù)律后房內(nèi)傳導(dǎo)速度與竇性心律相比無明顯改變，短陣心房快速刺激前后房內(nèi)和房間傳導(dǎo)速度無明顯改變。Bosch等[17]對AF患者的心房肌細(xì)胞鈉電流進(jìn)行記錄，亦沒發(fā)現(xiàn)有鈉離子流的減弱。